Антипрогестины. Прогестерон в таблетках: анализируем препараты, их показания и побочные действия Ингибиторы прогестерона

Я пишу этот пост, после прочтения тонны литературы и принимаю советы от видных членов различных коллегий. Я просто хотел обобщить кучу полезных постов, объединяя их в один и упрощая применение популярных веществ, контролирующих уровни эстрогена/прогестерона/кортизола и восстановления естественного уровня тестостерона. Я кратко пройдусь по этим веществам и сделаю вывод в конце поста. Несколько определений перед началом:

: блокируют определенные рецепторы эстрогена, в зависимости от препарата, на самом деле, не снижают уровень эстрогена в крови. Эстрогену некуда деваться и остается только циркулировать. Благодаря этому действию СЕРМы эффективно влияют на уровни холестерина. Оказывают негативное влияние на ИФР-1, так как при наборе массы, принимайте их только при насущной потребности. Они хороши для подавления гинекомастии. Чаще применяются при ПКТ и реже на курсе. СЕРМ типа нолвадекс широко применяется при ПКТ, чтобы помочь подтолкнуть ГГЯ к нормальному функционированию, в сочетании с другими полезными препаратами. Чтобы узнать, как это работает, пожалуйста, просмотрите ПКТ Энтони Робертса, в разделе ПКТ.

ИА (Ингибиторы ароматазы): Есть 2 типа ИА. Тип 1 (убийственные ингибиторы) присоединяется к ферменту ароматазы и постоянно блокирует его. Тип 2 конкурирует с ферментом, но не уничтожает его. Оба эффективны для значительного снижения эстрогена. Оба применяются и при ПКТ и во время курса. В основном применяются когда нужно снизить уровни эстрогена, например при подготовке к соревнованию/сбросе веса. Будьте осторожны, снижение эстрогена сильными ИА может иметь негативный эффект на уровни холестерина и низкие уровни эстрогена могут стать причиной боли в суставах, угнетая противовоспалительное действие эстрогена. Может негативно влиять на либидо. Эстроген играет важную роль в наращивании массы и для здоровья суставов, как указано ниже в объяснении «эстрогена».

ИР (Ингибиторы Редуктазы): Эти препараты блокируют преобразование тестостерона в ДГТ в местах присутствия ферментов 5-альфа редуктазы. ИР блокирует действие 5-альфы. Есть 2 типа 5-альф. Тип 1 5-альфа и Тип 2 5-альфа. Разные ИР блокируют один или оба типа 5-альфа. Главная причина, по которой некоторые принимают ИР – предотвращение потери волос. Эти препараты являются основными при борьбе с облысением. Проблема в том, что при блокировке преобразования ДГТ, уменьшается количество доступных андрогенов и уменьшаются ваши достижения. Иногда люди говорят о снижении силы, проявлениях агрессии и драйва на тренировке.

Эстрогены: Гормоны № 1 за которыми нужен глаз да глаз. Многие андрогенно-анаболические стероиды (ААС) преобразуются в эстроген (Е2 в частности) в процессе ароматизации. Некоторые из них хуже, чем другие. Также, эстроген повышается после курса. Высокие уровни эстрогена приводят к гинекомастии, задержке воды, накоплению жира и т.д. Эстроген играет ключевую роль в прогестерон-гинекомастии. Мы либо блокируем его рецепторы СЕРМами или уменьшаем его производство с помощью ИА. Мы наблюдаем за уровнями эстрогена на протяжении курса или при ПКТ. Чрезмерное уменьшение эстрогена испортит липиды крови. Их выход из-под контроля приведет к таким побочным эффектам как гинекомастия, задержка води и т.д. Эстроген играет роль в уровнях ИФР-1, может немного незначительную при снижении ИФР-1 СЕРМами. Эстроген также является полезным гормоном при наборе массы, содействуя повышению концентрации рецепторов андрогена (!). Его преимущество также состоит и в другом – он действует как противовоспалительное – это значит, что блокировка или уменьшение его количества при интенсивном курсе набора массы может стать причиной травмы суставов. Очевидно, что различные уровни эстрогена преследуют разные цели, и блокировка его действия или производства не всегда полезна. Обычно, при наборе массы, уровни эстрогена повышаются, только не при гинекомастии или задержке воды (что приводит к повышению кровяного давления), что становится проблемой. При сбросе веса, уменьшении задержки воды при небольшом прикладывании усилий (подготовка к соревнованиям, например) эстроген обычно понижается при помощи ИА. Правильная диета и тренировки помогут при побочных эффектах от высоких уровней эстрогена.

Прогестерон: Это не совсем прогестерон, в обычном понимании, который на самом деле является гормоном для здоровья, но прогестины, которые воздействуют на его рецепторы. Прогестины такие как Трен или Дека (нор-9), могут воздействовать на его рецепторы или уменьшать прогестерон в крови. Общие побочные эффекты – гинекомастия и лактация. Для борьбы с этим некоторые принимают блокаторы рецепторов прогестерона или ингибиторы выработки пролактина.

Кортизол: третий гормон, гормон стресса. При длительном повышении, он накапливает жир. Является причиной вялости. Капризности. Вызывает постоянное желание поесть. Кортизол задерживается после курса, потому что ААС блокирует его во время курса, повышая выработку кортизола и активного центра рецептора. По-моему, этому уделяется мало внимания. У него есть специальные функции в организме, которые являются абсолютно необходимыми, как и его противовоспалительное действие. Тем не менее, его повышение в течение длительного времени, превращает его в зверя, пожирающего мышцы. Самое важное время для наблюдения уровня кортизола – после курса, когда он задерживается. Есть несколько способов его контроля, объясню ниже.

Теперь, когда вы освежили в памяти некоторые определения, вот несколько полезных веществ:

СЕРМы (Селективные Эстроген-Рецепторные Модуляторы) ​

Нолвадекс (Тамоксифен цитрат): Нолвадекс это СЕРМ. Он избирательно связывается с определенными рецепторами эстрогена, эффективно блокируя эстроген и останавливая нежелательные эффекты, такие как гинекомастия. Он НЕ понижает уровень эстрогена в крови, он просто блокирует его связывание с некоторыми рецепторами. Он также регулирует уровни холестерина в крови. Не подавляет ЛГ, блокирует нужные рецепторы эстрогена и помогает остановить ХГЧ от снижения чувствительности яичек к естественному ЛГ. Нолва следует принимать при ХГЧ терапии, по 20 мг в день, по причине, которую я уже упомянул. Может применяться во время курса, если вы заметили признаки гинекомастии. В основном употребляется для блокировки задержки эстрогена при выходе из курса, и должен применятся до момента, пока не восстановится естественная выработка тестостерона. Один недостаток, который нужно учитывать при приеме Нолва – он может привести к чувствительности рецепторов прогестерона. Это означает, что при применении прогестинов, таких как Дека или Трен, вы можете стать более чувствительным к прогестин-гинекомастии.

Фазлодекс (Фулвестрант): одобрен для использования в 2002 году для исследования рака молочной железы, отличен от других. Он классифицируется как понижающий регуляцию рецептора эстрогена. Предотвращает влияние эстрогена на его рецептор. Так же как и Нолвадекс, но не является избирательным. В меньшей мере, оказывает то же действие на рецепторы прогестерона. Выпускается в виде инъекций, по 250мг в месяц. Информация о влиянии на липиды крови отсутствует. Также препарат очень дорогой.

Кломид (Кломифен цитрат): этот препарат также СЕРМ, практически идентичен Нолвадексу. Утверждается, что он более слабый блокиратор, нежели Нолва. В основном применяется при ПКТ, обычно около месяца, используется после ХГЧ и выведения всех ААС с организма. Как блокатор он слабее, чем Нолва, считается, что он быстрее приводит в баланс ось гипоталамос-гипофиз-яички. Оба препарата применяются при ПКТ. В отличие от Нолва, он связывается с разными рецепторами. По этому поводу очень много споров, но пока нет убедительных доказательств, то его целесообразно включать при ПКТ. Обычно применяется около 100 мг в день.

Фарестон (торемифен цитрат): второе поколение СЕРМов. Одобрено для применения в 1997 году. По химическому составу похож на Нолва и Кломид, но менее мощный. Фарестон может иметь сильное позитивное влияние на уровень холестерина в крови. Выбирать препарат стоит тем, для кого это важная проблема. Применять каждый день около 60 мг.

Эвиста (ралоксифен): новый СЕРМ, показано, что Эвиста – блокатор в тканях молочной железы, но действует как агонист рецепторов в костной ткани (в отличие от Нолвадекса). Повышает плотность костной ткани. Принимается около 60 мг в день. Эвиста может оказаться очень эффективным, так как также регулирует уровни холестерина в крови (как и Нолвадекс). Предполагается, что Эвиста имеет более мощный блокирующий эффект при гинекомастии, нежели Нолвадекс.

Циклофенил: почти как Нолвадекс, также СЕРМ. Применяется около 600 мг в день, слабее по действию. Хорошая альтернатива Нолвадексу, если он недоступен, но обычно это не выход.

ИА (Ингибиторы ароматазы) ​

Теслак (тестолактон): первое поколение стероидных ингибиторов ароматазы. Как и убийственные ИА, он постоянно прикрепляется к ферментам ароматазы. Принимайте максимум по 250 мг в день. Он не такой сильный, как новые ИА, но некоторые все еще предпочитают его принимать. Он может снизить эстроген на 50%. Имея стероидную структуру, у него нет анаболического эффекта

Аромазин (Экземестан): Классифицируется как Тип 1 убийственных ИА. Связывается с ферментами ароматазы и убивает их. Эффективен в снижении эстрогена до 85%. Еще раз: вам нужно следить за показателями уровня холестерина в крови. Применяется в основном при сбросе массы, при желаемых низких уровнях эстрогена. Аромазин помогает повысить плотность костной ткани. Клинические дозы около 25 мг в день, но было доказано, что 2,5 мг могут быть также эффективны.

Лентарон (Форместан): Тип 1 убийственных ИА. Лентарон не классифицируется как лекарственный препарат, может отпускаться без рецепта, в качестве добавки. Не такой сильный как третье поколение ИА (аримидекс , фемера). Понижает эстроген до 60%. Выпускается в виде инъекций, дозировка – около 250 мг каждые 2 недели. Из-за плохой биологической ценности, дневная доза при прероральном приеме составляет около 250 мг.

Аримидекс (Анастрозол): Широко используемый Тип 2 ИА. Сражается с эстрогеном за фермент ароматазы. Эффективно понижает эстроген в крови до 80%. Одобрен в 1995 году для борьбы с раком груди. При дозировке в 1 мг в день, показал свою эффективность в регулировании эстрогена на курсе или при ПКТ. Он полезен для ограничения последствий ароматизации ААС на курсе или при ПКТ. Нолвадекс в сочетании с аримидексом доказал свою эффективность. В этом случае убийственные ингибиторы подойдут лучше, как и при ПКТ. Его также называют Л-декс, из-за жидкой формы выпуска.

Фемера (Летрозол): Летро также является конкурентным ИА Типа 2. Будучи относительно новым препаратом, он доказал свою эффективность в снижении эстрогена за счет блокирования фермента ароматазы. Дозы до 2,5 мг в день, но, обычно, дозы ниже 0,5 мг также могут быть эффективны. Клинические исследования показали, что Фемера снижает эстроген на 75-78%, иногда до 95%. Опять же, следите за липидами крови (холестерином), чтобы не выходили из строя. Возможен эффект рикошета уровней эстрогена, при использовании Летро.

Контроль кортизола ​

Цитадрен (аминоглутетимид): препарат обладает способностью снижать кортизол при высоких дозах (1000 мг в день), и действует в качестве ИА при низких дозах (250 мг в день). Влияние кортизола недолговечно, если не принимать его в течение нескольких дней подряд. Очень снижает уровень эстрогена, до 90%. Большие дозы имеют длинный список побочных эффектов. Более эффективен в качестве ИА.

Митразапин: применяется для снижения уровня кортизола. Также может быть эффективным для регулирования кортизола, Йохан отметил, что он может вызывать некоторые психологические побочные эффекты, например, вы можете почувствовать себя как зомби. По ссылке вы сможете ознакомиться со статьей ПабМед о влиянии на уровни кортизола http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/...1&dopt=Abstract

Цитодин (Фосфатидилсерин): также используется для снижения кортизола, но эффективен только на 30%. В Цитодине есть и другие ингредиенты, кроме Фосфатидилсерин. Фосфатидилсерин является единственным реально проверенным ингредиентом для снижения кортизола, насколько мне известно. Действенны 800 мг в день Фосфатидилсерина, в качестве ингредиента.

Релакоре: безрецептный коктейль трав, витаминов и минералов, который, как предполагается, снижает количество кортизола в крови. Меня от него немного знобит, я где-то читал, что он может повышать эстроген. Я немного его принимал, однако теперь не заморачиваюсь.

Витамин С: При дозировке в 1,5 грамма в день, может иметь снижающий эффект на кортизол, не говоря уже о других его полезных свойствах.

Заместительная терапия ЛГ – препараты, стимулирующие тестостерон ​

ХГЧ (Хорионический гонадотропин человека): ХГЧ заменяет естественный ЛГ (лютеинизирующий гормон). ЛГ производится организмом для того, чтобы сигнализировать яичкам о производстве естественного тестостерона. Уровни ЛГ понижаются при приеме ААС (подавление оси гипоталамус-гипофиз-яички). Применение ХГЧ во время курса предотвращает уменьшение яичек, ускоряя тем самым последующую ПКТ. Принимая Нолва в сочетании с ХГЧ, поможет остановить влияние ХГЧ на чувствительность яичек к естественному ЛГ. На мой взгляд, каждый приличный курс/ПКТ должен включать ХГЧ. Мне было рекомендовано принимать по 500 МЕ ЭД ХГЧ на протяжении всего курса, но я в этом не уверен, исходя из практического опыта. Самый подходящий способ приема ХГЧ – принимать его в последние несколько недель курса в высоких дозах, например 500 МЕ ЭД. Хитрость заключается в том, чтобы прекратить применять ХГЧ как раз тогда, когда последние ААС выведутся из вашего организма. Итак, за 3 недели до того как последний эфир выведется из крови, вы начнете принимать комбо из ХГЧ/нолва. ХГЧ в дозировке около 500 МЕ ЭД и Нолва 20 мг ЭД. Это делается перед началом Нолва/аромазин ПКТ, и длится на несколько недель дольше до конца ХГЧ. Принимайте ХГЧ всегда в сочетании с Нолва, он очень эффективен. Будьте осторожны, чтобы не передозировать ХГЧ и постоянно проверяйте чувствительность яичек к ЛГ. Период действия ХГЧ – 3 дня. Витамин Е – усилитель, о нем читайте ниже:

Витамин Е: как указал мне Энтони Робертс, витамин Е увеличивает ответную реакцию на ХГЧ. Это может быть полезно при низких дозах ХГЧ, которые мы применяет во избежание усыхания яичек. Дозировка может быть по 1000 МЕ, при приеме ХГЧ.

Регулирование прогестерона ​

Лилопристон, Онапристон: блокаторы прогестерона, утверждается, что они более безопасны и, наверное, более эффективны, чем RU-486 при блокировке прогестерона. Были разработаны после RU-486, в попытке сделать более эффективные и менее жесткие препараты для блокировки прогестерона.

Достинекс (Каберголин), Бромо (Бромокриптин), В-6: Применяются при побочных гинекомастических эффектах от Дека/Трен. Этот вид гинекомастии связан с прогестероном и его рецепторами. Трен/Дека могут воздействовать на рецептор прогестерона как прогестины, и могут увеличивать пролактин в крови (вызывая лактацию). Эти препараты останавливают выработку пролактина в гипофизе. Также помогает контролировать уровни эстрогена, в сочетании с ИА, так как не было доказано, что прогестины сами по себе не являются причиной гинекомастии.

ИР (5-альфа ингибиторы редуктазы) ​

Проскар (Финастерид): в первую очередь это 5-альфа блокаторы Типа 2. Это означает, что принимая большие дозы тестостерона, в результате повышается преобразование тестостерона в ДГТ в некоторых частях организма, что может привести к потере волос и увеличению простаты. Вот где в основном встречаются ферменты 5-альфа Типа 2. Он не будет работать против ААС, которые по своей природе очень андрогенны , без преобразования. ААС, такие как Трен, по-прежнему будут иметь высокие андрогенные свойства. Применять до 5 мг в сутки.

Аводарт (Дутастерид): похож на Проскар, но он новее и эффективнее при блокировке воздействия ДГТ на кожу головы или простату (главные козыри Проскара), но также на кожу, эффективно уменьшая акне. Это из-за того, что Аводарт будет блокировать ферменты 5-альфа Типа 1 и Типа 2, охватывая больше проблемных зон воздействия ДГТ. Доступен в капсулах по 0,5 мг, эффективная доза. Одобрен к употреблению в 2002 году.

Жиросжигатели, антикатаболики ​

Клен (Кленбутерол): Кленбутерол бронхорасширитель. Все знают, что клен применяется для сжигания жира. Почему я упомянул его в списке препаратов для ПКТ? Из-за его антикатаболических свойств. Клен может снизить эффект ААС при курсе, так что я лично не применяю его на курсе. Тем не менее, он влияет на уровни кортизола. На курсе, при правильном питании, кортизол не является большой проблемой. ААС увеличивает выработку кортизола и повышает активность центра рецептора. Что означает, когда вы завершаете курс, кортизол, так же как и эстроген, накапливается. Это часть «краша», о котором часто забывают. Сообщается, что блокирование кортизола при ПКТ ускоряет сброс жира. Предполагается, что Клен имеет эффект блокатора кортизола. Таким образом, его способность сжигать жир, его антикатаболический эффект блокировки кортизола до нужного уровня гормонов, достигается при ПКТ. Как по мне, есть смысл принимать Клен при ПКТ, для достижения нужного уровня гормонов, кроме того, он также сжигает жир в процессе.
Все ААС могут подавлять ось гипоталамус-гипофиз-яички, даже в небольших дозах, тем самым снижая естественную выработку ЛГ. Факторы, которые влияют на способность человека восстанавливаться после этого, это: генетика, продолжительность курса и тип стероидов . Некоторые ААС вырубят вас жестко и быстро, действие некоторых не такое плохое. Некоторые счастливчики быстро восстанавливаются без лекарств, но многим все же они нужны, чтобы избежать краша, потери мышечной массы/силы. В наших же интересах применять соответствующие медикаменты в ПРАВИЛЬНЫХ дозах, чтобы минимизировать побочные эффекты (например, вздутие), быстро наращивать и сохранять мышечную массу на курсе. Большинство из нас могут отделаться 2 или 3 соединениями для снижения побочных эффектов, быстрого восстановления и закрепления достижений, над которыми вы трудились. Высокие уровни ААС (а, следовательно, и высокие уровни эстрогена/прогестинов) могут потребовать более интенсивного контроля гормонов и более интенсивного ПКТ. Помните, мы стремимся привести к одному уровню эстроген, прогестерон, кортизол и тестостерон. При ПКТ, мы стараемся достичь равновесия на оси гипоталамус-гипофиз-яички, приводя в норму ФСГ (фолликулостимулирующицй гормон) и ЛГ (лютеинизирующий гормон). Сохранить с трудом заработанные результаты – наш приоритет.

Короче говоря, мы обычно применяем:
ИА – ну курсе для сушки или для понижения эстрогена из-за чувствительности к нему (если есть необходимость). Принимается при ПКТ по той же причине и помогает вернуться к гомеостазу. При ПКТ обычно применяется в сочетании с СЕРМами.

СЕРМы – для блокировки эстрогена на курсе (если есть необходимость) или чтобы подхлестнуть ось гипоталамус-гипофиз-яички во время ПКТ (наиболее частое применение). При ПКТ обычно применяется в сочетании с ИА.

ХГЧ – для предотвращения уменьшения яичек во время курса, или чтобы способствовать их быстрому росту. При ПКТ обычно применяется в сочетании с ИА и СЕРМами, после выведения последних ААС с организма, и прием прекращается за несколько недель до начала приема СЕРМов или ИА.

Имейте ввиду что это общепринятые ориентиры, у каждого свои предпочтения. Надеюсь этот пост поможет новичкам, которые переживаю тяжелые времена в поисках нужной информации среди ее великого множества…этот пост будет обновляться по мере того, как я буду узнавать новую информацию… вносите предложения. Наслаждайтесь!

Наверное, ни у кого не вызывает сомнения, что клиническая практика врача–гинеколога совершенно невозможна без использования прогестинов. Спектр использования этих препаратов несравнимо велик – это проведение прогестероновой пробы, гормональный гемостаз, лечение недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, лечение и профилактика гиперпластических процессов эндометрия, а также устранение угрозы прерывания беременности. В настоящий момент на отечественном фармакологическом рынке существует множество препаратов данной группы, созданных в разное время, а потому имеющих свои недостатки и преимущества. Руководства по лечению гинекологических заболеваний, представляя схемы терапии тех или иных патологий, просто перечисляют ряд прогестинов, не делая акцента на особенностях каждого из препаратов. Вследствие этого у многих врачей складывается неправильное представление о полной идентичности и взаимозаменяемости различных прогестинов, что сказывается на эффективности и переносимости проводимого лечения. Кроме этого, одним из немаловажных аспектов проблемы является отсутствие у многих гинекологов данных об экстрагенитальных эффектах прогестинов.

Уже с середины 70–х годов было известно, что изолированное повышение концентрации эстрогенов в крови или экзогенное введение только эстрогенов в значительной степени повышает риск развития рака эндометрия. В связи с этим с начала 80–х годов основной целью клинического использования прогестерона стала защита эндометрия . В частности, был хорошо известен тот факт, что рецепторы эстрогенов, расположенные в ядрах клеток, контролируют клеточный цикл эпителия желез эндометрия, то есть эстрогены индуцируют начало клеточного цикла, а прогестерон блокирует этот процесс, при этом экзогенно введенные синтетические прогестины также обладают этой способностью, но только в другой дозе.

В процессе подбора оптимальной дозы прогестагенов основное значение придавалось их способности вызывать у женщины в постменопаузе такую же гамму морфологических и биохимических изменений в эндометрии, как во время лютеиновой фазы менструального цикла женщины пременопаузального возраста.

Начало кровотечения после 11 дней введения прогестагенов являлось доказательством эффективной защиты эндометрия и наилучшим свидетельством клинической эффективности.

Однако в процессе накопления опыта фармакологические критерии эффективности и надежности различных прогестагенов претерпели существенные изменения. В контролируемых исследованиях на животных и человеке было показано, что концентрация натурального прогестерона, находящаяся в физиологических рамках лютеиновой фазы менструального цикла, не приводит к развитию каких–либо побочных эффектов. В то же время множество рандомизированных контролируемых исследований, проведенных на животных и человеке, показали, что некоторые из наиболее часто использующихся в клинической практике синтетических прогестинов в обычных дозах вызывают значительные изменения в концентрациях липидов, метаболизме глюкозы, а также оказывают воздействие на стенку артериальных сосудов.

Для предсказания возможности развития побочных эффектов исследователи сконцентрировали свое внимание на анализе химической структуры стероидных молекул и их способности связываться с различными рецепторами, используя классические опыты на животных. Однако ценность полученной информации была относительно низкой, поскольку результаты было затруднительно экстраполировать на человеческую модель.

По своей сути прогестины являются препаратами, повышающими биодоступность прогестерона при пероральном приеме, сохраняя при этом его эффекты на эндометрий. Метаболизм прогестерона ферментами ЖКТ и печени начинается с редукции 5a (в ЖКТ) и 5b (в печени) кольца А, а на втором этапе – гидроксилирование С–20 и/или С–17. Любое изменение кольца В снижает аффиннитет 5a или 5b–редуктаз и поэтому используется для повышения биодоступности пероральных прогестагенов и улучшения их связывания с рецепторами прогестерона.

Эти изменения включают подавление С–19 (19нор–тестостерон и прегнина дериватов), добавление 4,6–диеновой структуры (дидрогестерон, ципротерон ацетат) или метильного радикала к С–6 (медроксипрогестерон). Все эти препараты способны вызывать прогестагенные эффекты на организм в дозе, в 10 раз меньшей по сравнению с пероральным прогестероном.

Основным побочным эффектом различных синтетических прогестинов является остаточная андрогенная активность (дериваты 19–нор–тестостерона). Несмотря на уменьшение дневной дозы (по сравнению с прогестероном) некоторые прогестины, отличные по структуре от 19–нортестостерона, могут влиять на метаболизм глюкозы и холестерина, а также индуцировать дисфункцию эпителия. Имевшие место ранее предположения о том, что факторами, обеспечивающими надежность и эффективность прогестинов, могут быть более выраженный эффект при меньшей дозе и низкая андрогенная активность, в настоящий момент не могут быть использованы в качестве критерия для выбора оптимального прогестагена.

Прогестагены классифицируются на основании их способности связываться с рецепторами прогестерона в эндометрии, а также с рецепторами эстрогенов, кортизола, тестостерона и альдостерона. Однако эта классификация непригодна для предсказания основных побочных эффектов. К примеру, in vitro медроксипрогестеронацетат и прогестерон обладают приблизительно одинаковыми связывающими способностями, в то время как invivo эти препараты имеют различные влияния на сердечно–сосудистую систему. Открытие рецепторов прогестерона в других тканях – эндотелии сосудов, гладкой мускулатуре артериальной стенки, рецепторов GABA (ГАМК) в головном мозге позволило пролить свет на эту ситуацию. Например, независимые исследования показали, что в сосудистой стенке и миокарде антагонистическое влияние на рецепторы альдостерона предпочтительнее, нежели подавление регуляции рецептора эстрадиола прогестинами.

В целом основные эффекты прогестерона на кожу, мозг и миометрий обусловлены его двумя метаболитами.

Частичный антиандрогенный эффект осуществляется посредством конкурентного ингибирования процесса метаболического превращения андрогенов в более активные формы (имеется в виду конкуренция за фермент 5-a редуктазу), а также за счет конкурентного ингибирования связывания наиболее активного андрогена – дигидротестостерона с его рецептором, что обусловлено действием 5-a прегнандиона (5-a редуцированного метаболита прогестерона). Надо отметить, что эти механизмы не способны оказывать влияние на прямые эффекты тестостерона, однако ингибирование 5-a редуктазы имеет большее значение, поскольку именно этот фермент играет ключевую роль в половой дифференцировке плода с 12 по 28 неделю гестации. Кроме этого, указанный выше фермент регулирует также синтез дигидротестостерона в мозговой ткани, который, в свою очередь, определяет такие эмоциональные явления, как злость и агрессивность.

Релаксирующий эффект (вероятнее всего имеет значение при высоких концентрациях эстрадиола в плазме крови) обусловлен активностью 5-a прегнанолона, который связывется с рецепторами ГАМК в головном мозге. Этот метаболит прогестерона обладает антидисфорической активностью, участвует в регулировании процессов сна и бодрствования и, возможно, оказывает нейропротективный эффект после повреждения мозговой ткани.

Токолитический эффект осуществляется 5-b метаболитом прогестерона (5-b прегнандион и прегнанолон).

В почках, и в особенности в миометрии и артериальной стенке, прогестерон проявляет антиальдостероновый эффект, основанный также на конкурентном механизме.

Немалое значение имеет способность прогестерона противодействовать эффектам эстрогенов на эндотелий сосудов , при этом синтетические прогестины (за счет своего более выраженного прогестагенного эффекта) способны в значительной степени усиливать проявление этого свойства прогестерона. В частности, известно, что прогестерон угнетает пролиферацию эндотелиальных клеток, таким образом, избыточный прогестагенный эффект, обусловленный действием синтетических прогестинов, приводит к нарушениям функций эндотелия (вазодилатация, отложение холестерина, адгезия различных молекул и т.д.) с последующим изменением морфологии сосудистой стенки.

В то же время прогестерон в своей физиологической концентрации оказывает благоприятный эффект на активность различных цитокинов, пролиферацию гладкомышечных клеток артерий и накопление липидов в макрофагах.

В настоящий момент не существует ни одного синтетического прогестагена, включая и дидрогестерон, который при введении в рекомендуемой дозе мог бы проявлять антиальдостероновый эффект (исключение составляет только дроспиренон). Кроме этого, ни один синтетический прогестин не способен генерировать в организме 5-a и 5-b редуцированные метаболиты, необходимые для реализации перечисленных выше физиологических эффектов прогестерона (частичный антиандрогенный, токолитический и анксиолитический).

При создании различных синтетических прогестинов особый акцент делался на более высокий, чем у прогестерона, аффинитет молекулы к рецептору прогестерона, что помимо положительных моментов несет в себе и отрицательный, обусловленный повышением риска развития сердечно–сосудистых заболеваний по механизму, описанному выше.

Указанные выше факты во многом подчеркивают очевидную целесообразность более широкого использования в клинической практике натурального прогестерона, который представлен на отечественном рынке препаратом Утрожестан .

Утрожестан представляет натуральный микронизированный прогестерон, выпускающийся в виде капсул для перорального и интравагинального применения.

При интравагинальном введении Утрожестана абсорбция микронизированного прогестерона происходит быстро, и высокий уровень прогестерона в плазме наблюдается уже через 1 час после введения капсулы. При введении более 200 мг Утрожестана концентрация прогестерона в плазме крови соответствует I триместру беременности и поддерживается около 24 часов.

Целый ряд гинекологических заболеваний требует восполнения недостаточности эндогенного прогестерона.

Широко применяющиеся с этой целью препараты несут в себе достаточное количество неудобств для пациентки, проявляющихся наличием выраженных побочных эффектов, неудобством приема или высокой стоимостью, что во многом обусловлено недостаточным сродством входящих в них активных компонентов с натуральным прогестероном.

Утрожестан в отличие от синтетических аналогов имеет выгодные преимущества, заключающиеся в первую очередь в том, что входящий в его состав микронизированный прогестерон полностью идентичен натуральному, что обусловливает практически полное отсутствие побочных эффектов.

Физиологическое действие Утрожестана обусловлено сохранением в его молекуле первых двух колец и наличием между этими кольцами двойной связи между 4 и 5 атомами углерода. У всех остальных прогестинов имеют место изменения в расположении колец и двойных связей в молекуле, что отражается на их способности связываться с рецепторами. Уникальное строение молекулы Утрожестана позволяет ему воздействовать на метаболизм андрогенов по описанному выше механизму, что оказывает положительное воздействие на течение беременности и проявляется получением хорошего косметического эффекта. Воздействие на рецепторы андрогенов имеет большое значение в первые 3 месяца беременности.

В связи с этим назначение с целью поддержания беременности прогестинов, обладающих андрогенной активностью, опасно вследствие возможного отрицательного влияния на плод.

Применение Утрожестана в этом случае является наиболее приемлемым и целесообразным.

Может возникнуть логичный вопрос – существует ли угроза снижения уровня андрогенов на фоне приема Утрожестана за счет его антиандрогенного действия на плод мужского пола? Такой возможности нет, потому что существует конкурирующее взаимодействие между прогестероном и тестостероном.

Еще одним уникальным для Утрожестана механизмом сохранения и поддержания беременности является его способность ингибировать эффекты окситоцина на миометрий, за счет активности двух основных метаболитов Утрожестана – 5 b-прегнандиона и 5 b-прегнанолона. Особенно выражен токолитический эффект Утрожестана при его пероральном применении.

Обычная доза Утрожестана составляет 200–300 мг в сутки, при этом может быть использован любой из двух путей введения препарата – интравагинальный или внутрь. При купировании угрозы прерывания беременности болеее предпочтительным и эффективным является сочетание интравагинального введения Утрожестана с приемом внутрь. Важно отметить, что первоначально доза Утрожестана при угрозе прерывания беременности составляет 400–600 мг одномоментно с последующей поддерживающей дозой – 400–600 мг в сутки. В случае неэффективности данной терапии доза Утрожестана может быть увеличена до 800–1000 мг в сутки.

Утрожестан имеет полное сходство с молекулой прогестерона, и именно это свойство обеспечивает целый ряд уникальных эффектов, выгодно отличающих его от других препаратов этой группы.

В целом Утрожестан аутентичен процессам инициации и поддержания беременности, полноценно соответствуя принципу «максимум пользы при минимуме вреда».

На ткани-мишени через рецепторы прогестерона (1970) исследователи довольно убедительно высказывали предположение, что должны существовать стероидные соединения , которые могут избирательно (селективно) блокировать процесс связывания гормона с рецептором и таким путем обусловливать антипрогестиновый эффект . Спустя десятилетие такое соединение было выделено.

В 1981 году D. Philibert и со авт. (1981) сообщили о синтезированном ими соединении, которое обладало свойством антагониста по отношению к прогестероновым рецепторам . Этот антипрогестин был обозначен авторами как RU 38486. Позднее, этот номер был сокращен до RU 486, и теперь соединение имеет название Мифепристон.

Мифепристон обладает свойствами антагониста не только к рецепторам прогестерона, но и к рецепторам глюкокортикоидов . Примечательно, что способность Мифепрстона связываться с рецепторами прогестерона (аффинитет) превышает в пять раз (!) таковой у прогестерона и в три раза (!) аффинитет дексаметазона по отношению к глюкокортикоидным рецепторам (рис. 5.11).

Для полноты картины происходившего следует отметить, что после первой публикации D. Philibert и соавт. (1981) о получении стероидного антипрогестина RU 38486, исследователями было синтезировано свыше 400 соединений с подобной активностью.

Правда, только несколько препаратов из этого числа в последующем были испытаны в клинических условиях. Большинство испытаний проведено с назначением Мифепристона.

На тканевом уровне влияние антипрогестина выражается:

– в обратимой блокаде рецепторов прогестерона, что снижает чувствительность эндометрия к прогестероновому влиянию;

– в стимуляции высвобождения интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках плодного яйца, что повышает чувствительность миометрия к простагландинам;

– в повышении сократительной способности миометрия за счет угнетения активности фермента простагландин-дегидрогеназы, усиливающего распад простагландинов и таким путем способствующего накоплению в миометрии эндогенных простагландинов;

– в повышении чувствительности миометрия к влиянию экзогенных простагландинов и окситоцина.

Отмеченные эффекты вызывают гибель эмбриона и изгнание плодного яйца на ранних сроках (до 6 недель включительно, при однократном приеме внутрь 600 мг препарата). Последовательное назначение простагландина , спустя 48 часов с момента приема , значительно увеличивает эффективность медикаментозного воздействия.

Из перечисленных свойств Мифепристона закономерно вытекала идея использования препарата как абортивного средства и метода экстренной посткоитальной контрацепции , которая начала реализовываться с 1982 года.

Действительно, однократный прием препарата в дозе 600 мг, с последующим (через 48 часов) приемом простагландина Мезопростола (200 мкг) вызывало прерывание беременности на раннем сроке (до 50 дней аменореи, считая от первого дня последней менструации) у 97–99% пациенток.

Детальное изучение фармакологических эффектов антипрогестинов вообще и Мифепристона в частности выявило значительной число других системных и клеточных эффектов, которые не позволяют рассматривать этот класс стероидных гормонов только как абортивное средство.

К примеру, антипрогестины в отношении эндометрия ведут себя как классические антагонисты прогестерона, подавляя клеточную пролиферацию в строме и секреторную трансформацию слизистой полости матки. Эти свойствами антипрогестинов объясняются положительные результаты лечения Мифепристоном пациенток с эндометриозом.

Так, назначение ежедневной дозы препарата 50 мг в течение 6 месяцев приводило к значительному уменьшению тазовых болей и распространению процесса по брюшине, установленное лапароскопическим методом. Еще более интригующим эффектом Мифепристона явилась его способность тормозить рост миомы матки. Назначение 25 или 50 мг препарата в день, в течение 3 месяцев, приводило к достоверному уменьшению размеров опухоли. Правда, такой эффект сохранялся недолго, и размеры опухоли спустя несколько месяцев возвращались к прежним величинам после прекращения лечения. Тем не менее, подобная динамика изменений величины миомы матки, свидетельствует о способности антипрогестинов влиять на ключевые факторы клеточной пролиферации, что объясняет значительный интерес исследователей к этому препарату как способу блокировать гиперпластические изменения в тканях-мишенях, обусловленных некоординированной секрецией эстрогенов и прогестерона.

Другой примечательной особенностью антипрогестинов , проясняющей их механизм действия на уровне клетки, это возможность их применения при опухолях, содержащих рецепторы стероидов. Многие менингиомы содержат прогестероновые рецепторы. Антипрогестины угнетают рост опухолевых клеток менингиомы в культуре тканей и уменьшают размеры опухоли, имплантированной мышам. Как установлено в одном клиническом исследовании, 200 мг антипрогестина, которые назначались ежедневно 28 пациентам с неоперабельной менингиомой в течение 62 месяцев, позволили добиться частичной ремиссии у 8 (28,5%) человек, что подтверждалось КТР или МРТ (Grinberg S. M., 1994).

Мифепристон обладает способностью связываться с рецепторами глюкокортикоидов в коре надпочечников, обнаруживая таким путем свой довольно выраженный антиглюкокортикоидный эффект. Правда, для подобного эффекта требуются гораздо более высокие дозы, чем те, которые обеспечивают антипрогестиновое действие.

Высокие дозы Мифепристона применяются при лечении синдрома , обусловленного эктопической секрецией АКТГ и кортизола аденокарциномой коры надпочечника. Мифепристон значительно смягчал внешние проявления кушингоидных черт в облике пациентов, снижал уровень кровяного давления, компенсировал сдвиги в углеводном обмене и устранял снижение функции половых желез и щитовидной железы, обусловленные высоким уровнем секреции кортизола опухолью.

Возможный антиглюкокортикоидный эффект Мифепристона должен учитываться при назначении препарата беременной с целью лекарственного аборта . Тщательный контроль артериального давления в первые 4 часа после приема Мифепристона и коррекция возникшей гипотензии сосудистыми аналептиками позволяют избежать этих нечасто возникающих побочных эффектов.

Антагонисты прогестерона представляют собой новую, весьма перспективную в аспекте клинического применения фармакологическую группу соединений, которые обладают выраженным антипрогестогенным действием и способны прерывать беременность практически вне зависимости от ее сроков. Многие вопросы, касающиеся механизмов их действия и клинического применения, находятся в стадии интенсивного изучения, однако один из их представителей - синтетический стероид мифепристон - уже используется в клинике для прерывания беременности в ранние ее сроки (срок беременности не должен превышать 42 дня).

Мифепристон (Mifepriston)
Синонимы: Mifegyne, RU-486

Мифепристон - синтетический стероид, обладающий сильным антипрогестативным действием. Механизм его действия заключается главным образом в блокировании специфических рецепторов прогестерона, что сопровождается постепенным усилением сокращений матки и приводит к прерыванию беременности (выкидышу). Однако результатами многочисленных экспериментальных и клинических исследований, проведенных в течение последних лет, с убедительностью было установлено, что механизм антипрогестативного действия мифепристона намного сложнее, чем просто блокирование прогестероновых рецепторов. Так, выявлено, что в условиях действия мифепристона не только блокируются рецепторы прогестерона, но и в значительной степени уменьшается его концентрация в крови. Не исключено, что уменьшение прогестерона в крови под влиянием мифепристона обусловлено лютеолитическим его действием, а также способностью уменьшать концентрацию хорионического гонадотропина в крови. Кроме того, под влиянием мифепристона происходят также изменения в децидуальной оболочке (гипоплазия, некроз), которые способствуют ее отпадению.

Особое внимание привлекает способность мифепристона стимулировать синтез простагландинов в эндометрии. Увеличение синтеза простагландинов в эндометрии, наблюдаемое после введения эффективных доз мифепристона, может рассматриваться как один из возможных механизмов, вызывающий сокращения матки и тем самым - прерывание беременности. Во всяком случае, мифепристон и простагландины по действию на беременную матку являются синергистами. Так, установлено, что способность мифепристона вызывать полный аборт при комбинировании его с препаратами простагландинов возрастает в 2-3 раза. Например, если беременным женщинам через 36-60 часов после введения однократной дозы мифепристона (600 мг) назначается синтетический аналог ПГF 2α - 15-Метил-ПГF 2α (1 мг в виде вагинальных свечей), полный аборт происходит в 80-90% случаев.

Обобщая сведения, касающиеся механизмов антипрогестативного действия мифепристона, можно заключить, что препарат способствует прерыванию беременности не только блокированием рецепторов прогестерона, но и способностью вызывать в организме целый ряд изменений, которые способствуют отпадению децидуальной оболочки и усилению сокращений матки (уменьшение выработки прогестерона и секреции хорионического гонадотропина, увеличение биосинтеза простагландинов в эндометрии, лютеолиз желтого тела беременности, изменения в децидуальной оболочке и др.). Последующие экспериментальные и клинические исследования, безусловно, помогут уточнить известные уже механизмы действия мифепристона, и, возможно, выявить новые, в настоящее время неизвестные его фармакологические свойства.

Мифепристон применяется в клинической практике только для прерывания беременности и это признается в качестве альтернативы хирургическим методам прерывания беременности, причем препарат может применяться только в том случае, когда сроки беременности не превышают 63 дня (считая с первого дня последнего менструального цикла; срок беременности, кроме того, должен быть уточнен и с помощью ультразвукового сканирования). Следует особо отметить, что препарат нельзя назначать, если есть сомнение в результатах определения сроков беременности или если есть сомнение в наличии беременности вообще. Поэтому перед решением вопроса о назначении пациентке мифепристона необходимо провести ультразвуковое сканирование и/или определить содержание хорионического гонадотропина.

Мифепристон вводится однократно в дозе 600 мг внутрь в таблетках (по 3 таблетки), причем препарат пациентка должна принять в присутствии врача; после приема препарата она 2 часа должна находиться под врачебным наблюдением и может покинуть клинику только в том случае, если за этот период никаких эффектов не выявляется. Обычно, если через 36-48 часов после приема мифепристона признаки аборта отсутствуют, пациентке назначается препарат простагландинов, например, гемепрост (Gemeprost) в дозе 1 мг в виде вагинальных свечей. В большинстве случаев (96%) через 4 часа после введения простагландина возникает аборт. В этот период повышена вероятность развития глубокой гипотензии, обусловленной простагландином, поэтому пациентка после введения ей препарата простагландина должна в течение 6 часов находится под врачебным контролем (при необходимости, например, при выраженном кровотечении или при сильных болях, этот период может быть увеличен). В том случае, если через 6 часов после введения простагландина аборт не возникает, пациентка может покинуть клинику, но с условием, что она должна сразу же сообщить врачу о первых признаках аборта (боли, кровотечения). Через 8-12 дней после приема мифепристона пациентка вновь должна быть обследована с тем, чтобы выяснить был ли аборт и нет ли остаточного маточного кровотечения (персистирующее умеренное маточное кровотечение может быть признаком неполного аборта).

Противопоказания к назначению мифепристона:

• беременность, сроки которой равны или превышают 64 дня;
• подозреваемая эктопическая беременность;
• хроническая надпочечниковая недостаточность;
• длительная кортикостероидная терапия;
• аллергия к мифепристону (в анамнезе);
• геморрагии и лечение антикоагулянтами;
• бронхиальная астма;
• курящие женщины в возрасте старше 35 лет;
• сердечно-сосудистые заболевания;
• болезни почек, печени.

После приема мифепристона в течение 8-12 дней, т.е. до времени следующего визита пациентки к врачу, она не должна принимать лекарства, которые способны ингибировать биосинтез простагландинов в организме и тем самым уменьшить эффективность мифепристона: одним из механизмов его действия является способность стимулировать синтез простагландинов в эндометрии. Это особенно касается таких известных ингибиторов циклооксигеназы, как нестероидные противовоспалительные средства (аспирин и другие аспириноподобные средства).

Побочные эффекты мифепристона:

1. Кровотечения. В 55% случаев через 48 часов после приема препарата возникают кровотечения, причем у 9% пациенток кровотечения сильные. У 96% пациенток через 4 часа после введения им простагландина возникают умеренные (менструальноподобные) кровотечения, но в 9% случаев кровотечения сильные (иногда требуется кюрретаж и переливание крови). Обычно длительность умеренных кровотечений после начала лечения не превышает 12 дней.
2. Боли. Обычно через 48 часов после приема мифепристона возникают боли, причем лишь для немногих пациенток требуется назначение анальгетиков (парацетамол).

Кровотечения и боли, возникающие после приема мифепристона, можно отнести к побочным эффектам условно - это нежелательные эффекты, которые являются следствием желаемого действия препарата - усиления сокращений матки и развития аборта.

К числу других возможных побочных эффектов мифепристона относятся инфекции матки и мочевых путей, недомогание, бледность, тошнота, рвота. Необходимо особо отметить, что если после приема мифепристона (в том числе и в сочетании с внутривагинальным введением препарата простагландина F 2α или Е 2) аборт не произошел, беременность следует прервать другими способами из-за предполагаемой повышенной вероятности пороков развития плода (для мифепристона тератогенное действие выявлено в опытах на кроликах).

Со времени создания мифепристона прошло сравнительно не много времени, однако препарат уже нашел широкое и прогрессивно нарастающее применение в клинической практике. Этому способствовали и чрезвычайно повышенный интерес исследователей к весьма актуальной проблеме по разработке простых и в то же время безопасных способов прерывания беременности, и проведение экспериментального и клинического изучения мифепристона с необычной интенсивностью. Считать эти исследования полностью завершенными нет оснований: лишь широкомасштабные клинические исследования в последующем помогут уточнить показания и противопоказания к применению препарата, разработать способы повышения его безопасности и эффективности, в том числе и новые, более простые способы потенцирования его действия.

Уже в настоящее время ведутся исследования по изучению возможности применения мифепристона для стимуляции родов, в том числе и путем комбинирования его с окситоцином, и использования его в качестве контрацептивного средства, изучается клиническая значимость выявленного недавно антиглюкокортикоидного его действия и т. д. Тем не менее, нет сомнений, что мифепристон - уникальное соединение, поскольку путем модификации его молекулы может быть получен целый ряд более эффективных антагонистов прогестерона.

Источник : Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов: Практическое руководство для врачей. - Москва: ООО "Медицинское информационное агентство", 1997. - 224с., ил.

Прогестерон в организме женщины – основной гормон, обеспечивающий наступление беременности и ее поддержание. Фактически более не для чего этот гормон не нужен. Его дополнительные свойства дублированы другими гормонами, имеющими с ним сходную химическую структуру. Прогестерондефицитные состояния время от времени возникают в организме любой женщины. Проявляется это нарушениями в менструальном цикле и гиперпластическими процессами в эндометрии и молочной железе и снижением фертильности. В рамках этой книги мы решили выделить в одну главу описание этой проблемы и пути ее решения, поскольку нам показалось нецелесообразным разбивать эту тему на несколько глав.

Адекватная секреторная трансформация эндометрия является неотъемлемым условием процесса имплантации во время, так называемого, "имплантационного окна". Однако не только полноценное секреторное превращение эндометрия играет роль в процессе имплантации эмбриона. Не менее важным является синхронность трансформации эндометрия созреванию яйцеклетки и в последующем развитию эмбриона на преимплантационной стадии. Другими словами, если этапы секреторной трансформации отстают от стадии развития яйцеклетки или эмбриона, то имплантация может не случиться совсем, или произойти с погрешностями, которые в дальнейшем могут стать причиной прерывания беременности.

Секреторная трансформация эндометрия и соответственно его способность к адекватной имплантации эмбриона зависят от двух факторов: полноценного воздействия эстрогенов во время первой фазы менструального цикла и достаточной концентрации и длительности секреции прогестерона в лютеиновую фазу.

Эстрогены являются "подготовительными" гормонами. Они готовят ткани к "разрешающему", если использовать музыкальные сравнения, эффекту прогестерона. В частности эстрогены индуцируют появление рецепторов прогестерона в тканях, а также рецепторов факторов роста, выработка которых стимулируется прогестероном.

Прогестерон в своей "ощутимой" концентрации появляется в организме женщины только после овуляции, то есть овуляция - "входные ворота для прогестерона". Появляясь в организме, прогестерон начинает готовить организм женщины к беременности, это - его единственная основная задача. Эффект его воздействия на организм сравним с проявителем для отснятой пленки - он "проявляет" функциональный потенциал ткани, подготовленный эстрогенами. Как и проявитель, он не способен коренным образом изменить свойства, он способен лишь усилить или ослабить их.

Итак, прогестерон это единственный гормон в организме, основная функция которого развитие и поддержание беременности, другие же его свойства дублируются другими гормонами. В связи с тем, что развитие и поддержание беременности требует мобилизации практически всех систем организма, прогестерон прямо или косвенно способен запускать и контролировать множество разносторонних биологических процессов, ряд которых мы перечислим ниже:

• Матка и яичники: участие в механизме овуляции, обеспечение имплантации, поддержание беременности.
• Молочная железа: развитие лобулярно-альвеолярной структуры для осуществления лактации, супрессия синтеза молока перед родами.
• Головной мозг: модуляция механизмов полового поведения.
• Выделительная система – антиминералкортикоидная активность.

Костная система - стимуляция активности остеобластов

• Стимуляция гликогенеза.
• Циклический метаболизм нуклеотидов.
• Синтез и секреция белка.
• Регуляция клеточного цикла.
• Регуляция внутриклеточных ферментов, метаболизирующих ER и эстрогены.
• Регуляция цАМФ-зависимой киназы второго типа.
• Индукция секреции ферментов для метаболизма белков и простагландинов.
• Индукция секреции гидролаз, фосфотаз, простагландинов, активатора плазминогена и пролактина.

Хотя прогестерон способен воздействовать на множество процессов в организме, основной его функций является подготовка репродуктивной системы для инициации и поддержания беременности. На уровне матки эти эффекты проявляются в следующем:

• Дифференцировка стромального компонента эндометрия.
• Стимуляции секреции желез и накопление в них базальных вакуолей.
• Изменение паттерна секреции белков эндометрием.
• Обеспечение «покоя» миометрия.
• Увеличение потенциала покоя.
• Уменьшение поступления в клетку экзогенного кальция, за счет уменьшения экспрессии гена, кодирующего субъединицу кальциевого канала.
• Блокирование возможности эстрогенов индуцировать экспрессию альфа-адренергических рецепторов на клетках миометрия.

Итак, начало и продолжение беременности невозможно без адекватного воздействия прогестерона на организм женщины. Как отмечалось выше, основным источником прогестерона является желтое тело.

Желтое тело, по сути, является финальной стадией развития фолликула и, таким образом, основной эндокринной железой яичника. Как известно, яичники содержат около 6-7 на 106 примордиальных фолликулов и только в среднем 350 смогут достичь стадии образования желтого тела, остальные же подвергнутся атрезии.

После преовуляторной ЛГ-волны происходит лютеинизация гранулезных и тека клеток, которые начинают синтезировать прогестерон и в малых количествах эстрадиол.

Процесс синтеза прогестерона желтым телом крайне сложен и имеет множество "тонких мест", повреждение которых может нарушить функцию железы.

Лютеинизация гранулезных и тека клеток в клетки, способные производить в больших количествах прогестерон, сопровождается активизацией ферментов, ответственных за конверсию холестерола в прогестерон. К этим ферментам относятся цитохром Р-450scc и 3 бета гидроксистероиддегидрогеназа. В то же время в этих клетках резко снижается экспрессия ферментов, превращающих прогестерон в эстрадиол (17 альфа гидроксилаза и ароматаза).

В процессе лютеинизации клеток фолликула происходит образование двух типов клеток: тека-лютеиновых и гранулезо-лютеиновых. Они отличаются друг от друга по своим морфологическим и функциональным качествам. Кроме этого, базальная мембрана фолликула разграничивает эти два вида клеток, выступая в свою очередь в качестве барьера.

Пролиферация клеток в развивающемся желтом теле по своей интенсивности сравнима с таковой в стремительно растущей опухоли. Под воздействием VEGF в желтом теле развивается богатая капиллярная сеть. Считается, что кровоснабжение этой железы превышает таковое любой другой ткани организма. Большинство мембран лютеиновых клеток прямо прилежит к капиллярам или контактирует с интерстициальным пространством в непосредственной близости с капиллярами. Подобное соположение обеспечивает высокий метаболический "оборот" в желтом теле, так потребление кислорода единицей массы желтого тела в 2-6 раз превышает потребление кислорода печенью, почками или сердцем.

Основным субстратом для стероидогенеза в желтом теле является холестерин. В норме наибольшее количество холестерина синтезируется в печени, который в виде липопротеинов транспортируется в надпочечники, фолликулы, желтое тело и яички. Транспорт холестерина к желтому телу обеспечивается липопротеидами низкой и высокой плотности. Поглощение липопротеидов лютеиновыми клетками осуществляется посредством рецепторного эндоцитоза. В клетке от липопротеидов отщепляется холестерин, который в свою очередь эстерифицируется, образуя запасы холестерина в клетке в виде эфиров. В дальнейшем холестеролэстераза по мере необходимости высвобождает холестерин, создавая в клетке необходимое количество свободного холестерина.

Синтез всех стероидных гормонов в большой степени зависит от процесса транспорта холестерина в митохондрии и дальнейшего прохождения холестерина от наружной мембраны митохондрии к внутренней, где расположен ферментный комплекс, отвечающий за отделение от холестерина боковой цепочки, что превращает его в прегненолон.

В процессе синтеза прогестерона клетками желтого тела в ответ на стимулы, поступающие от тропных гомонов, существует несколько регулируемых точек или этапов, определяющих интенсивность процесса. На этих этапах происходит оперативное изменение скорости и количества образования промежуточных продуктов синтеза. Первой такой точкой является перенос холестерина от наружной мембраны митохондрий к внутренней. Этот процесс регулируется короткоживущим белком StAR (steroidogenic acute regulatory proteine). Как стало известно сравнительно недавно, стимуляция стероидогенеза тропными гормонами нуждается в образовании в клетке, так называемых, короткоживущих белков, которые регулируют определенные этапы синтеза гормонов. Они способны во времени оперативно изменять интенсивность протекания отдельных этапов, тем самым контролируя количество конечного продукта.

После того, как холестерин переносится от наружной мембраны митохондрии к внутренней ферментным комплексом, состоящим из цитохрома Р-450scc, от него отделяется боковая цепочка, и он превращается в прегненолон. Прегненолон покидает митохондрию и попадает в гладкий эндоплазматический ретикулум, который обычно находится в тесном контакте с митохондрией. В этой органелле прегненолон под воздействием 3 бета гидроксистероиддегидрогеназы превращается в прогестерон, который поступает в цитоплазму клетки и затем посредством диффузии выходит за ее пределы в капиллярное русло.

С момента своего образования желтое тело постепенно увеличивается в размере, параллельно этому возрастает секреция прогестерона. Когда желтое тело достигает максимума своего развития, оно несколько дней продолжает функционировать, а затем, если не произошло оплодотворение яйцеклетки, постепенно регрессирует.

Концентрация прогестерона в плазме крови зависит от целого ряда факторов: размера желтого тела, а точнее количества лютеиновых клеток в нем, их функциональных способностей и кровотока в железе. Ключевыми ферментами в процессе синтеза прогестерона является: StAR, Р-450scc и 3 бета ГСД.

Поддерживают жизнедеятельность желтого тела два основных гормона, имеющих гомологичную структуру - ЛГ и хорионический гонадотропин.

В случае развития беременности концентрация прогестерона прогрессивно возрастает до 7 недели беременности, после чего наступает плато вплоть до 10 недели гестационного периода, и затем происходит постепенное возрастание уровня прогестерона вплоть до момента родов.

На ранних этапах беременности основным источником прогестерона является желтое тело, при этом пик его секреции приходится на 6 неделю гестации. Как было показано в эксперименте, удаление желтого тела до 6 недели беременности во всех случаях приводит к выкидышу. После 16 недель беременности секреция прогестерона плацентой становится достаточной чтобы продолжать развитие беременности. Таким образом, адекватное функционирование желтого тела является неотъемлемым условием развития беременности, особенно в первые 6 недель гестации.

Совершенно не случайно мы привели выше подробное описание нормальной физиологии желтого тела. Мы показали всю сложность и уязвимость организации секреции прогестерона. Самые различные факторы способны нарушить эти тонкие механизмы. В частности к ним относятся: перенесенные ранее и текущие в настоящий момент воспалительные процессы в придатках матки. В первую очередь это связано с тем, что наиболее мощным лютеолитическим эффектом обладают простагландины, и в частности просталгандин F 2альфа. Как известно, воспалительный процесс сопровождается выраженным накоплением простагландинов. Кроме воспалительного процесса накопление простагландинов наблюдается при эндометриозе.

В свою очередь нарушения во время созревания фолликула могут привести к тому, что сформировавшееся желтое тело будет содержать неполноценные лютеиновые клетки, которые не способны будут синтезировать прогестерон в должных количествах.

В желтом теле может быть нарушена рецепция к лютеотропным гормонам или к липопротеидам. В конечном итоге могут наблюдаться дефекты в основных ферментах синтеза прогестерона.

Таким образом, визуализация желтого тела при УЗ исследовании еще не является залогом его полноценного функционирования.

За последние годы было создано множество различных аналогов прогестерона, некоторые из которых до сих пор используются в клинической практике. Ниже мы хотим привести сравнительную характеристику прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний.

Уже с середины 70-х годов было известно, что изолированное повышение концентрации эстрогенов в крови или экзогенное введение только эстрогенов в значительной степени повышает риск развития рака эндометрия. В связи с этим с начала 80-х годов основной целью клинического использования прогестерона стала защита эндометрия. В частности, был хорошо известен тот факт, что рецепторы эстрогенов, расположенные в ядрах клеток, контролируют клеточный цикл эпителия желез эндометрия, то есть эстрогены индуцируют начало клеточного цикла, а прогестерон блокирует этот процесс, при этом экзогенно введенные синтетические прогестины также обладают этой способностью, но только в другой дозе.

В процессе подбора оптимальной дозы прогестагенов основное значение придавалось их способности вызывать у женщины в постменопаузе такую же гамму морфологических и биохимических изменений в эндометрии, как во время лютеиновой фазы менструального цикла женщины пременопаузального возраста. Начало кровотечения после 11 дней введения прогестагенов являлось доказательством эффективной защиты эндометрия и наилучшим свидетельством клинической эффективности.

Однако в процессе накопления опыта фармакологические критерии эффективности и надежности различных прогестагенов претерпели существенные изменения. В контролируемых исследованиях на животных и человеке было показано, что концентрация натурального прогестерона, находящаяся в физиологических рамках лютеиновой фазы менструального цикла, не приводит к развитию каких-либо побочных эффектов. В то же время множество рандомизированных контролируемых исследований, произведенных на животных и человеке, показали, что некоторые из наиболее часто использующихся в клинической практике синтетических прогестинов в обычных дозах вызывают значительные изменения в концентрациях липидов, метаболизме глюкозы, а также оказывают воздействие на стенку артериальных сосудов.

Для предсказания возможности развития побочных эффектов, исследователи сконцентрировали свое внимание на анализе химической структуры стероидных молекул и их способности связываться с различными рецепторами, используя классические опыты на животных. Однако ценность полученной информации была относительно низкой, поскольку результаты было затруднительно экстраполировать на человеческую модель.

По своей сути прогестины являются препаратами, повышающими биодоступность прогестерона при пероральном приеме, сохраняя при этом его эффекты на эндометрий. Метаболизм прогестерона ферментами ЖКТ и печени начинается с редукции 5a (в ЖКТ) и b (в печени) кольца А, а на втором этапе - гидроксилирование С20 и/или С17. Любое изменение кольца В снижает аффиннитет 5a или 5b редуктаз и поэтому используется для повышения биодоступности пероральных прогестагенов и улучшения их связывания с рецепторами прогестерона.

Эти изменения включают подавление С19 (19нор-тестостерон и -прегнина дериватов), добавление 4,6диеновой структуры (дидрогестерон, ципротерон ацетат) или метильного радикала к С6 (медроксипрогестерон). Все эти препараты способны вызывать прогестагенные эффекты на организм в дозе, в 10 раз меньшей по сравнению с пероральным прогестероном.

Основным побочным эффектом различных синтетических прогестинов является остаточная андрогенная активность (дериваты 19-нортестостерона). Несмотря на уменьшение дневной дозы (по сравнению с прогестероном) некоторые прогестины, отличные по структуре от 19-нортестостерона, могут влиять на метаболизм глюкозы (Wagner 1998) и холестерина (Bongard 1998), а также индуцировать дисфункцию эпителия (Sullivan 1995, Miyagawa 1997). Имевшие место ранее предположения о том, что факторами, обеспечивающими надежность и эффективность прогестинов могут быть: более выраженный эффект при меньшей дозе и низкая андрогенная активность, в настоящий момент не могут быть использованы в качестве критерия для выбора оптимального прогестагена.

Прогестагены классифицируются на основании их способности связываться с рецепторами прогестерона в эндометрии, а также с рецепторами эстрогенов, кортизола, тестостерона и альдостерона. Однако, эта классификация непригодна для предсказания основных побочных эффектов. К примеру, in vitro медроксипрогестерон ацетат и прогестерон, обладают приблизительно одинаковыми связывающими способностями, в то время как in vivo эти препараты имеют различные влияния на сердечно-сосудистую систему. Открытие рецепторов прогестерона в других тканях - эндотелии сосудов, гладкой мускулатуре артериальной стенки, рецепторов GABA (ГАМК) в головном мозге (Vasquez 1999) позволило пролить свет на эту ситуацию. Например, независимые исследования показали, что в сосудистой стенке и миокарде антагонистическое влияние на рецепторы альдостерона предпочтительнее (Weber 1999), нежели подавление регуляции рецептора эстрадиола прогестинами (Vasquez 1999).

В целом основные эффекты прогестерона на кожу, мозг и миометрий обусловлены его двумя метаболитами.

Частичный антиандрогенный эффект осуществляется посредством конкурентного ингибирования процесса метаболического превращения андрогенов в более активные формы (имеется в виду конкуренция за фермент 5-альфа редуктаза), а также за счет конкурентного ингибирования связывания наиболее активного андрогена дигидротестостерона с его рецептором, что обусловлено действием 5-альфа прегнандиона (5-альфа редуцированного метаболита прогестерона). Надо отметить, что эти механизмы не способны оказывать влияние на прямые эффекты тестостерона, однако ингибирование 5-альфа редуктазы имеет большее значение, поскольку именно этот фермент играет ключевую роль в половой дифференцировке плода с 12 по 28 неделю гестации. Кроме этого, указанный выше фермент также регулирует синтез дигидротестостерона в мозговой ткани, который в свою очередь определяет такие эмоциональные явления как злость и агрессивность.

Релаксирующий эффект (вероятнее всего имеет значение при высоких концентрациях эстрадиола в плазме крови) обусловлен активностью 5-альфа прегнанолона, который связывется с рецепторами ГАМК в головном мозге. Этот метаболит прогестерона обладает антидисфорической активностью, участвует в регулировании процессов сна и бодрствования и, вероятно, оказывает нейропротективный эффект после повреждения мозговой ткани.

Токолитический эффект осуществляется 5-бета метаболитом прогестерона (5-бета прегнандион и прегнанолон).

В почках, и в особенности в миометрии и артериальной стенке прогестерон проявляет антиальдостероновый эффект, основанный также на конкурентном механизме.

Не малое значение имеет способность прогестерона противодействовать эффектам эстрогенов на эндотелий сосудов, при этом синтетические прогестины, за счет своего более выраженного прогестагенного эффекта, способны в значительной степени усиливать проявление этого свойства прогестерона. В частности известно, что прогестерон угнетает пролиферацию эндотелиальных клеток, таким образом, избыточный прогестагенный эффект, обусловленный действием синтетических прогестинов, приводит к нарушениям функций эндотелия (вазодилятация, отложение холестерина, адгезия различных молекул и.т.д.) с последующим изменением морфологии сосудистой стенки.

В то же время, прогестерон в своей физиологической концентрации оказывает благоприятный эффект на активность различных цитокинов, пролиферацию гладкомышечных клеток артерий и накопление липидов в макрофагах.

В настоящий момент не существует ни одного синтетического прогестагена, который бы при введении в рекомендуемой дозе мог бы проявлять антиальдостероновый эффект (исключение составляет только дроспиренон). Кроме этого ни одни синтетический прогестин не способен генерировать в организме 5-альфа и 5 - бета редуцированные метаболиты, необходимые для реализации перечисленных выше физиологических эффектов прогестерона, (частичный антиандрогенный, токолитический и анксиолитический).

При создании различных синтетических прогестинов особый акцент делался на более высокий, чем у прогестерона, аффинитет молекулы к рецептору прогестерона, что помимо положительных моментов несет в себе и отрицательный, обусловленный повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по механизму, описанному выше. Целый ряд гинекологических заболеваний требует восполнения недостаточности эндогенного прогестерона. Широко применяющиеся с этой целью препараты несут в себе достаточное количество неудобств для пациентки, проявляющиеся наличием выраженных побочных эффектов, неудобством приема или высокой стоимостью, что во многом обусловлено недостаточным сродством входящих в них активных компонентов с натуральным прогестероном.

Приведенные выше факты во многом подчеркивают очевидную целесообразность более широкого использования в клинической практике натурального прогестерона, который представлен на отечественном рынке препаратом Дюфастон®.

Дюфастон® -ретропрогестерон – стереоизомер прогестерона (метильная группа у 10 атома углерода находится в?-положении)

Дюфастон® имеет дополнительную двойную связь между 6 и 7 атомом углерода. Основной метаболит Дюфастона (дигидродидрогестерон) – также ретростероид с аналогичной селективной прогестагенной активностью. Дюфастон® является высокоэффективным пероральным прогестагеном, связывающимся избирательно только с прогестероновыми рецепторами. При этом у дюфастона отсутствуют побочные гормональные влияния на органы-мишени.

При принятии внутрь Дюфастона в организме наблюдается незначительная стероидная нагрузка. К другим характеристикам Дюфастона, делающим его наиболее удобным и эффективным в клинической практике, стоит отнести наличие у него метаболитов с прогестагенной активностью, отсутствие влияния на овуляцию, отсутствие эстрогенной и кортикоидной активности.

Дюфастон®, в отличии от других прогестагенов, высоко специфичен. Он не обладает маскулинизирующим эффектом на плод женского пола, не обладает антиандрогенным эффектом на плод мужского пола, не вызывает гирсутизма, акне, себореи, алопеции, безопасен при гипертензии и тромбоэмболии в анамнезе.

В отличии от только микронизированного прогестерона Дюфастон® - микронизированный натуральный прогестерон, подвергшийся уникальному ультрафиолетовому облучению, быстро и полностью абсорбируется, имеет предсказуемую биодоступность, не вызывает сонливости, не оказывает отрицательного влияния на функцию печени.

На основании многочисленных исследований не было получено доказательств отрицательного воздействия дидрогестерона при применении во время беременности. Согласно статистическим данным 7,5 миллионов беременностей на фоне приема Дюфастона закончились успешно.

Дюфастон® - ретропрогестерон – стереоизомер прогестерона (метильная группа у 10 атома углерода находится в?-положении)

Дюфастон® имеет дополнительную двойную связь между 6 и 7 атомом углерода. Основной метаболит Дюфастона (дигидродидрогестерон) – также ретростероид с аналогичной селективной прогестагенной активностью. Дюфастона является высокоэффективным пероральным прогестагеном, связывающимся избирательно только с прогестероновыми рецепторами. При этом у Дюфастона отсутствуют побочные гормональные влияния на органы-мишени.

К другим характеристикам Дюфастона, делающим его наиболее удобным и эффективным в клинической практике, стоит отнести наличие у него единственного активного метаболита с с выраженным прогестагенным действием, отсутствие влияния на овуляцию, отсутствие эстрогенной и кортикоидной активности.

Суммируя все выше сказанное, можно сделать заключение, что для нормального начала и последующего развития беременности на ранних этапах необходимо нормально функционирующее желтое тело. Основной функцией желтого тела является продукция прогестерона. Множество факторов способны нарушить функцию этой железы, при этом подчас обнаружить скрытые дефекты практически невозможно. Учитывая тот факт, что роль прогестерона в инициации и поддержании беременности ключевая, то "полагаться" на сложно устроенное и столь уязвимое желтое тело в случае невынашивания беременности несколько опрометчиво. Одним из самых простых и надежных способов решения данной проблемы является заместительная терапия Дюфастоном, начиная с лютеиновой фазы менструального цикла. Как показали исследования, использование синтетических аналогов прогестерона в репродуктивной гинекологии нежелательно в связи с побочными эффектами и тератогенным воздействием на плод.

Некоторые примеры использования Дюфастона в клинической практике.

• Индукция овуляции: при использовании схем индукции овуляции или подозрении на наличие недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла – Дюфастон® назначается по 1 таблетке 2 раза в сутки 10 дней с 16 дня менструального цикла.
• При задержке очередной менструации, особенно в перименопаузе при толщине эндометрия более 8 мм, Дюфастон® может быть рекомендован в качестве гормонального кюретажа – по 1 таблетке 2 раза в сутки 10 дней или до начала менструации. В сомнительных случаях, когда по данным УЗИ имеется подозрение на гиперпластический процесс эндометрия, возможно также проведение гормонального кюретажа с использованием дюфастона с последующий оценкой состояния эндометрия после окончания менструации. В ряде случаев, с использованием такого кюретажа удается избежать инструментального воздействия. В этом случае проба с дюфастоном позволяет дифференцировать истинную гиперплазию эндометрия от функциональной, которая довольно часто встречается в перименопаузе.
• При лечении угорозы прерывания беременности Дюфастон назначается индивидуально, в зависимости от конкретной ситуации. Если в первом триместре беременности у женщины появляются тянущие боли в нижних отделах живота и кровянистые выделения из половых путей ей следует как можно скорее принять однократно 6 таблеток Дюфастона. В дальнейшем, если клинические проявления угрозы не прогрессировали, прием дюфастона продолжается по схеме: по 2 таблетки х 3 раза в сутки. Если на фоне такой схемы приема клинические проявления угрозы нивелировались не полностью доза Дюфастона может быть повышена до 8 таблеток: 3 таблетки утром, 2 – днем и 3 вечером. На выбранной схеме пациентка должна находиться около недели или до полного исчезновения симптомов. В дальнейшем производится постепенное снижение дозы Дюфастона по 1 таблетке в 4-5 дней. При этом необходимо следить за состоянием пациентки после отмены каждой таблетки. В том случае, если после отмены очередной таблетки признаков угрозы прерывания беремености нет, возможно дальнейшее снижение дозы. В противном случае отмена очередной таблетки переносится на неделю.Индукция овуляции: при использовании схем индукции овуляции или подозрении на наличие недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла – Дюфастон® назначается по 1 таблетке 2 раза в сутки 10 дней с 16 дня менструального цикла. При задержке очередной менструации, особенно в перименопаузе при толщине эндометрия более 8 мм, Дюфастон® может быть рекомендован в качестве гормонального кюретажа – по 1 таблетке 2 раза в сутки 10 дней или до начала менструации. В сомнительных случаях, когда по данным УЗИ имеется подозрение на гиперпластический процесс эндометрия, возможно также проведение гормонального кюретажа с использованием дюфастона с последующий оценкой состояния эндометрия после окончания менструации. В ряде случаев, с использованием такого кюретажа удается избежать инструментального воздействия. В этом случае проба с дюфастоном позволяет дифференцировать истинную гиперплазию эндометрия от функциональной, которая довольно часто встречается в перименопаузе.
• При лечении угорозы прерывания беременности Дюфастон назначается индивидуально, в зависимости от конкретной ситуации. Если в первом триместре беременности у женщины появляются тянущие боли в нижних отделах живота и кровянистые выделения из половых путей ей следует как можно скорее принять однократно 6 таблеток Дюфастона. В дальнейшем, если клинические проявления угрозы не прогрессировали, прием дюфастона продолжается по схеме: по 2 таблетки х 3 раза в сутки. Если на фоне такой схемы приема клинические проявления угрозы нивелировались не полностью доза Дюфастона может быть повышена до 8 таблеток: 3 таблетки утром, 2 – днем и 3 вечером. На выбранной схеме пациентка должна находиться около недели или до полного исчезновения симптомов. В дальнейшем производится постепенное снижение дозы Дюфастона по 1 таблетке в 4-5 дней. При этом необходимо следить за состоянием пациентки после отмены каждой таблетки. В том случае, если после отмены очередной таблетки признаков угрозы прерывания беремености нет, возможно дальнейшее снижение дозы. В противном случае отмена очередной таблетки переносится на неделю.

Дюфастон может быть назначен для снятия тонуса миометрия, к примеру, если он визуализируется при УЗИ или беременная жалуется на тянущие боли в нижних отделах живота. Доза дюфастона в этом случае подбирается индивидуально.

Дюфастон® можно принимать до 20 недели беременности.

• Дюфастон® может быть использован в сочетании с чистыми эстрогенами при некоторых вариантах заместительной гормональной терапии. В этой ситуации он обеспечивает защиту эндометрия от прямых эффектов эстрогенов. В такие препараты как Фемостон (различных форм выпуска) Дюфастон® уже включен в состав.